Fakultät für Medizin
Institut für Pharmakologie
und Toxikologie
Direktor:
Prof. Dr. Dr. Stefan Engelhardt
Biedersteiner Str. 29
80802 München
Tel.: +49-89-4140-3260
pharma(at)ipt.med.tu-muenchen.de
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Vortrag von Moritz Bünemann am 18. März
Im Rahmen des Munich Pharma Forums spricht Moritz Bünemann über optische Methoden zur Analyse von Signaltransduktion.
Ort: Seminarraum im Erdgeschoss des IPT (EG, Raum 8.0.6)
Zeit: 18. März 2010, 17.00
Gäste sind herzlich willkommen.
Aus der Vortragsankündigung:
FRET and FRAP shine new light on GPCR signaling
Moritz Bünemann is head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacy at the School of Pharmacy, Philipps-University of Marburg. His research interests focus on the spatial and temporal organization of G protein mediated signal transduction. Pioneering and adapting modern fluorescence microscopy to the field of G protein signaling he unraveled temporal patterns of protein interactions within this signaling cascade in living cells. Among his contributions was the report of the absence of G protein subunit dissociation as a prerequisite for activating downstream targets and the development of FRAP microscopy methods that uncovered substantial differences between b1 and b2 adrenergic receptors in respect to the degree and stability of their oligomerization state.
Circulation Research Editorial Board Membership
Stefan Engelhardt has accepted to become a member of the editorial board of Circulation Research, the leading scientific journal in basic cardiovascular research.
Outstanding Achievement Award from the European Society of Cardiology
(August 2009) Stefan Engelhardt received this year´s Outstanding Achievement Award from the European Society of Cardiology (ESC). The award will be presented by the Council of Basic Cardiovascular Research at the Annual ESC-congress in Barcelona, Spain.
Vortrag von Emilio Hirsch am 16.7.2009
- Emilio Hirsch (Univ. of Torino, Italy)
Im Rahmen des MunichPharmaForum spricht Prof. Emilio Hirsch im Institut für Pharmakologie und Toxikologie zum Thema "Reciprocal regulation of cAMP and PIP3 signaling in cardiac function".
Ort: Seminarraum im Erdgeschoss des IPT (EG, Raum 8.0.6)
Zeit: 16.Juli 2009, 17.00
Gäste sind herzlich willkommen.
Aus der Vortragsankündigung:
Emilio HIRSCH is Full Professor in the Department of Genetics, Biology and Biochemistry, at the Molecular Biotechnology Center, School of Medicine, University of Torino. Author of more than 100 publications in international refereed journals including Nature, Science, Cell. His research interests are focused on the in vivo and in vitro analysis of signal transduction mechanisms in inflammation, cancer and, more recently, cardiac function. Among his contributions, of note is the report of the first PI3K knock-out mouse and the subsequent demonstration of PI3Kgamma as a potential drug target in inflammation and cardiovascular dysfunction.
Suggested reading from E. Hirsch´s work: Hirsch et al. Nature. 380:171-175. (1996); Hirsch et al. Science. 287 : 1049-1051 (2000); Barbier et al. Nature. 413:796 (2001); Crackower et al. Cell. 110:737-749 (2002); Garlanda et al. Nature. 420:182-186 (2002); Brancaccio et al. Nature Medicine. 9:68-75 (2003); Patrucco et al. Cell. 118:375-387 (2004); Camps et al. Nature Medicine. 11:936-943. (2005); Ferguson et al. Nature Cell Biology. 9:86-91 (2007); Ciraolo et al. Science Signaling. 1(36):ra3. (2008).
Neue Studie zur Rolle der cGMP-abhängigen Kinase für Lernen und Gedächtnis
- Mit Hilfe elektrophysiologischer Messungen wurde gezeigt, dass die LTP nach einem Tetanus über die kortikalen und die thalamischen Afferenzen zur Amygdala bei cGKI-defizienten Tieren geringer als bei den Kontroll-Tieren ist.
Stickstoffmonoxid (NO) stellt einen bedeutenden neuronalen Botenstoff dar. Es ist bekannt, dass NO die Langzeitpotenzierung (LTP) der synaptischen Transmission in der lateralen Amygdala und die Konsolidierung des Angstgedächtnisses fördert. Die cGMP-abhängigen Proteinkinasen cGKI und cGKII sind wichtige Effektoren der NO-Signalkaskade. In der kürzlich erschienenen Arbeit von Paul et al. (2008) der AG Kleppisch wurde die Rolle dieser beiden Isoenzyme für die synaptische Plastizität und die Bildung des Angstgedächtnisses mit Hilfe verschiedener Mausmodelle im Detail untersucht. Die Studie zeigt, dass die cGKI stark in Regionen der Amygdala exprimiert wird, welche mit Angstlernen und synaptischer Plastizität assoziiert sind. Es konnte eine funktionelle Bedeutung der cGKI sowohl für die LTP in der lateralen Amygdala als auch für die Konsolidierung des Angstgedächtnisses nachwiesen werden. Die Ergebnisse demonstrieren erstmals eine kritische Funktion der cGKI in der Amygdala und erweitern das Verständnis der molekularen Grundlagen von assoziativem Angstgedächtnis und der zugrundeliegenden synaptischen Plastizität.
Paul C, Schoberl F, Weinmeister P, Micale V, Wotjak CT, Hofmann F and Kleppisch T Signaling through cGMP-dependent protein kinase I in the amygdala is critical for auditory-cued fear memory and long-term potentiation. J Neurosci 28, 14202-14212 (2008).
Kontrolle von microRNA-21 weist Weg für Therapie der Herzmuskelschwäche
- Herzzellen, die einen rot fluoreszierenden microRNA-Antagonisten aufgenommen haben
Einen viel versprechenden Therapieansatz zur Therapie der Herzmuskelschwäche konnten Carina Gross und Thomas Fischer aus unserer Arbeitsgruppe in enger Kooperation mit dem Forscherteam um Thomas Thum und Johann Bauersachs (Medizinische Klinik I, Universitätsklinik Würzburg) entwickeln. Erkrankte Herzen weisen erhöhte Konzentrationen einer kleinen nichtkodierenden RNA, microRNA-21, auf. Diese microRNA inhibiert die Bildung des endogenen MAPkinase-Inhibitors Sprouty-1, wodurch die Aktivität der Erk-MAPkinase ansteigt Dieser Mechanismus ist vor allem in kardialen Fibroblasten aktiv und trägt zu myokardialer Fibrose bei. Eine experimentelle Therapie, bei der microRNA-21 mit Hilfe eines spezifischen Antagonisten (Antagomir-21) gebunden wird, konnte die Entwicklung einer Herzinsuffizienz im Mausmodell verhindern und eine bereits manifeste Herzinsuffizienz teilweise heilen.
Thum T, Gross C, Fiedler J, Fischer T, Kissler S, Bussen M, Galuppo P, Just S, Rottbauer W, Frantz S, Castoldi M, Soutschek J, Koteliansky V, Rosenwald A, Basson MA, Licht JD, Pena JT, Rouhanifard SH, Muckenthaler MU, Tuschl T, Martin GR, Bauersachs J & Engelhardt S. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008 Nov 30. [Epub ahead of print]
Transatlantisches Netzwerk über MicroRNAs
(Oktober 2008) Stefan Engelhardt, neu berufener Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie an der TU München, und weitere internationale Kooperationspartner erhalten von der Leducq-Stiftung sechs Millionen US-Dollar, umgerechnet etwa fünf Millionen Euro, zur Erforschung kleinster RNA-Moleküle im Herzmuskel. Ziel der Förderung ist die Bildung eines “Transatlantic Network of Excellence in Cardiac Research”, bei dem Experten aus Europa und den USA gemeinsam neue therapeutische Strategien zur Bekämpfung der Herzmuskelschwäche entwickeln.
Die Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) ist eine der häufigsten Todesursachen in unserer Gesellschaft. Diese Erkrankung des Herzmuskels entsteht häufig auf dem Boden langjährigen Bluthochdrucks oder aufgrund von Verkalkungen der Herzkranzgefäße. Was genau auf zellulärer Ebene in den Herzmuskelzellen vor sich geht, wenn sich eine Herzmuskelschwäche entwickelt, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Gegenwärtige Therapien können das Fortschreiten der Erkrankung lediglich verlangsamen, jedoch meistens nicht heilen.
Forschungsergebnisse der beteiligten Wissenschaftler lassen vermuten, dass kürzlich entdeckte kleinste RNA-Moleküle, so genannte microRNAs, wesentlich an der Entstehung der Herzmuskelschwäche beteiligt sein könnten. Das Ziel des von der Leducq-Stiftung geförderten Transatlantischen Netzwerks ist die gezielte Erforschung von im Herzen exprimierten microRNAs hinsichtlich ihrer Funktion im gesunden Herzmuskel und ihrer Rolle bei der Krankheitsentstehung. Letzlich hoffen Prof. Engelhardt und seine Kollegen diese microRNAs auch therapeutisch einzusetzen.
Neben Stefan Engelhardt als europäischem Koordinator der Initiative gehören dem Forscherteam die Arbeitsgruppe der Professoren Markus Stoffel (ETH Zürich) und Leon de Windt (Universität Utrecht) an. Als amerikanischer Koordinator fungiert Professor Eric Olson von der University of Texas (UT Southwestern, Dallas). Als Experte für klinische Studien ist Professor Milton Packer (UT Southwestern, Dallas) an dem Netzwerk beteiligt.
Stefan Engelhardt neuer Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie
Zum 1.Oktober 2008 übernimmt Stefan Engelhardt die Leitung des Institutes und löst damit Prof. Franz Hofmann ab, der dem Institut seit 1990 als Direktor vorstand. Stefan Engelhardt leitete zuvor eine Arbeitsgruppe am Rudolf Virchow Zentrum/DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin an der Universität Würzburg. Schwerpunkte seiner wissenschaftlichen Arbeit sind Signalmechanismen im Herzmuskel und die Funktion kardialer microRNAs.
Neue Erkenntnisse zur Bedeutung von cGMP/cGKI bei der Restenose
- Gesundes Blutgefäß (oben), und pathologische Gefäßverengung nach Restenose (unten).
(Juli 2008) Die koronaren Herzkrankheit (KHK) ist eine Erkrankung der Herzkranzgefäße bei der es zu einem vollständigen Verschluss (einer Stenose) der Koronararterien und damit zum Herzinfarkt kommen kann. Die in der klinischen Praxis häufig durchgeführten Behandlungsoptionen der Stenose (z.B. durch die Ballondilatation und Stentimplantation) bergen das z.T. hohe Risiko eines möglichen Wiederverschlusses, einer sogenannten Restenose, der zuvor behandelten Gefäße. Eine genaue Kenntnis der Mechanismen, die zu einer erneuten Verengung führen, ist daher die Grundvoraussetzung erfolgreicher Restenosetherapien. In einer aktuellen Arbeit haben Lukowski et al. in verschiedenen Mausmodellen untersucht, ob die bereits erwiesenen Effekte des gasförmigen Signalmoleküls Stickstoffmonoxid (NO) auf die Gefäßumgestaltung von dem sekundären Botenstoff cGMP abhängig sind, und damit von der cGMP-abhängigen Kinase (cGKI) vermittelt werden. In der Tat werden zahlreiche physiologische Effekte von NO, nicht nur im kardiovaskulären System, über den cGMP/cGKI Signalweg gesteuert. Überraschenderweise zeigen dagegen die Untersuchungen von Lukowski et al., dass keiner der beiden etablierten Effektoren von NO die experimentell generierte Gefäßumgestaltung beeinflusst.
Lukowski R, Weinmeister P, Bernhard D, Feil S, Gotthardt M, Herz J, Massberg S, Zernecke A, Weber C, Hofmann F & Feil R. Role of smooth muscle cGMP/cGKI signaling in murine vascular restenosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28, 1244 – 1250 (2008).